La neuropatia diabetica rappresenta la maggiore causa delle ulcere del piede diabetico (sia da sola che in associazione alle altre componenti è responsabile del 65% delle lesioni attive in questi pazienti). L’evoluzione della patologia neuropatica a livello del piede è lenta e quasi sempre si sviluppa in modo asintomatico.

In fase pre-ulcerativa precoce, sono evidenti deformità del piede secondarie alla neuropatia diabetica che determina retrazione dei tendini dei muscoli intrinseci ed estrinseci del piede con progressiva ipotrofia. Il risultato finale è un piede cavo, rigido  con dita a martello e in equinismo-varo-supinazione, incapace di adattarsi alle sollecitazioni indotte dal passo. Si creano così aree in cui si concentrano pressioni particolarmente elevate e per tempi più lunghi del normale. Primo sintomo di difesa è la comparsa dell’ipercheratosi nelle zone di iperpressione. Infatti, nelle fasi pre-ulcerative, l’ipercheratosi nelle zone di iperpressione si accompagna a ematomi subcheratosici. 

Nella fase ulcerativa, la lesione si manifesta nelle sedi dell’ipercheratosi quali le teste metatarsali, dorso delle dita, tallone, margine laterale della quinta articolazione metatarso-falangea e margine mediale della prima.

Le lesioni neuropatiche sono indolenti, con fondo duro, a margini ipercheratosici.

In fase post-ulcerativa le lesioni caratteristiche sono cicatrici, esiti di ulcera o di interventi terapeutici. Vista la patogenesi, il semplice scarico delle zone di maggior pressione potrebbe indurre una completa remissione dei quadri clinici.

Tuttavia, la storia naturale  piu’ frequente del piede diabetico neuropatico è l’evoluzione verso un’estensione sempre maggiore delle lesioni con un coinvolgimento progressivo delle strutture piu’ profonde soprattutto di tipo osteoarticolare, sia in caso di lesioni aperte che nel caso del piede di Charcot, quadro clinico piu’ complesso che richiede strategie terapeutiche di tipo medico, chirurgico e ortesico-riabilitativo.

Il piede diabetico ischemico è legato invece direttamente o indirettamente all’arteriopatia periferica ed è la causa principale dell’amputazione. L’ulcera ischemica dipende di solito da un traumatismo posturale (in condizioni normali non pericoloso) che su un’area di cute ipotrofica determina una soluzione di continuo, con esposizione di strutture prima superficiali poi profonde con evetuale sovrapposizione infettiva. L’ulcera ischemica si localizza per lo più in zone terminali (margine laterale V articolazione metatarso falangea, regione perimalleolare, margine mediale I articolazione metatarso falangea). In caso di lesione ischemica manca l’ipercheratosi, sono frequenti tramiti fistolosi e sottominature, può essere presente dolore locale. All’ulcera ischemica segue,  nel 90% dei casi, un’evoluzione verso la gangrena localizzata che può richiedere un'amputazione minore; in altri casipossiamo avere un'evoluzione verso la gangrena estesa a tutto il piede che può richiedere l'amputazione maggiore.